《细胞·代谢》：山东大学李石洋/袁得天团队破解槲皮素增强T细胞抗肿瘤效果之谜！

饮食与健康的关系一直是医学研究的热点。槲皮素（Quercetin）作为一种广泛存在于洋葱、苹果、蓝莓、西兰花等水果蔬菜中的天然黄酮类物质，长期以来被认为具有抗癌潜力，但其具体作用机制，比如在肿瘤免疫微环境中的角色，尚不明确。

近日山东大学李石洋、袁得天团队发表于Cell Metabolism的一篇论文，对槲皮素的抗癌功效有了新解读。

他们发现，槲皮素在肠道微生物作用下能够转化生成的一种关键代谢物DOPAC（3,4-二羟基苯乙酸），DOPAC通过激活CD8⁺T细胞中的NRF2信号通路，增强线粒体自噬，从而显著提升T细胞的抗肿瘤能力，并可以成为免疫检查点阻断疗法的增效剂。

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在这项研究中，研究者利用小鼠模型发现，单纯补充槲皮素便可以抑制黑色素瘤（B16-F10）生长，但在使用抗生素清除肠道菌群后，这一效果消失，提示槲皮素的作用依赖于微生物代谢。

槲皮素到底有什么神奇之处，竟能一举“击退”肿瘤？

通过非靶向代谢组学分析，他们锁定了一个在槲皮素处理后显著上升的代谢物DOPAC。

进一步实验显示，直接给小鼠补充DOPAC，即便在菌群被清除的情况下，仍能有效抑制肝癌Hepa1-6和结肠癌MC38的生长，说明DOPAC本身具有独立于菌群的抗肿瘤能力。

那么，DOPAC又是如何发挥作用的呢？

通过单细胞RNA测序，研究者发现DOPAC处理的小鼠肿瘤组织中，CD8⁺T细胞的比例显著上升，而CD4⁺T细胞、NK细胞、巨噬细胞等其他免疫细胞并未见明显变化。更重要的是，在缺乏CD8⁺T细胞的免疫缺陷鼠中，DOPAC的抗肿瘤效果完全消失，确认了其作用高度依赖于CD8⁺ T细胞。

进一步分析显示，DOPAC处理的CD8⁺T细胞表现出更强的活化、增殖和效应功能，它们高表达IFNγ、TNF-α、颗粒酶B和穿孔素，细胞周期相关通路也被激活。这些变化并非肿瘤体积缩小后的“结果”，而是在肿瘤体积尚未出现差异的早期阶段就已显现。

研究者们在DOPAC处理的CD8⁺T细胞中观察到，线粒体自噬关键基因Bnip3显著上调，线粒体自噬水平增强，线粒体膜电位、呼吸容量和嵴的数量也明显改善。这些变化共同指向一个结论，那就是DOPAC通过促进线粒体自噬，优化了CD8⁺ T细胞的代谢适应性与功能状态。

机制上，研究者们通过分子对接、免疫共沉淀和表面等离子共振等技术，证实DOPAC能够直接结合KEAP1蛋白，干扰其与转录因子NRF2的相互作用，从而阻止NRF2被降解。累积的转录因子NRF2进入细胞核，直接结合Bnip3基因的启动子区域，促进其转录，进而推动线粒体自噬。这一通路在NRF2敲除小鼠中被完全阻断，DOPAC的所有效应也随之消失。

更引人注目的是，DOPAC还能与抗PD-1免疫治疗协同作用。在单用抗PD-1效果不显著的B16-F10模型中，联合使用DOPAC显著增强了肿瘤抑制效果，并进一步提升了肿瘤内CD8⁺T细胞的活化和增殖。

在临床关联性方面，研究者发现，结直肠癌和肝癌患者粪便中槲皮素和DOPAC的含量显著低于健康人。此外，在响应抗PD-1治疗的黑色素瘤患者肠道菌群中，能够代谢槲皮素生成DOPAC的细菌Eubacterium ramulus明显富集。这些数据提示，DOPAC水平可能与人体抗肿瘤免疫状态密切相关。

这项研究系统揭示了槲皮素膳食抗癌功效背后的机制，即DOPAC通过靶向KEAP1–NRF2–BNIP3–线粒体自噬通路，重塑了T细胞在肿瘤微环境中的代谢状态与功能表现。

尽管目前研究仍以小鼠模型为主，DOPAC在人体中的安全性、适用剂量及给药方式尚待进一步探索，但这一发现无疑为“营养—微生物—免疫”三联体的转化研究开辟了新方向。未来，DOPAC或其前体槲皮素，或许可以作为免疫检查点阻断治疗的“增效剂”，帮助更多患者从免疫治疗中获益。